14

 

Занятие 4

 

 

Тема 7. ИММУННЫЙ ОТВЕТ. ОСНОВЫ Т- И В- КЛЕТОЧНОГО РАСПОЗНАВАНИЯ. МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

 

 

Определенные участки тела находятся под регионарным контролем лимфоузлов.

Организм в целом под контролем селезенки.

При первичном контакте с антигеном экзогенного происхождения его доставка в лимфоидные органы происходит различным способом

- током крови

- током лимфы

- вспомогательными, т.е. антиген презентирующими клетками, в основном дендритными, связавшись с антигеном которые под действием секреции активированных эпителиальных клеток клеток GM-CSF и ФНОα начинают перемещаться в регионарные лимфоузлы.

 

При непосредственном попадании антигена в лимфоидные органы первичное связывание с ним осуществляется макрофагами и В-клетками.

 

После попадания антигена в лимфоидные органы начинается процесс улавливания проходящих сквозь него клонов Т- и В-лимфоцитов со специфическими рецепторами к различным эпитопам данного антигена.

Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют целый набор воспалительных цитокинов:

-ИЛ-1

- ФНОα   

-ИЛ-6

-хемокины

-и другие

Усиливающие скорость кровотока и рециркуляцию через него лимфоцитов.

 

 

 

В зависимости от типа антиген представляющих клеток изначальные CD4+Th0 превращаются в Th1 (АПК-макрофаги и дендритные клетки) с последующим течением иммунного ответа по клеточному типу или в Th2 (АПК- В-клетки) с последующим гуморальным типом иммунного ответа.

 

 

Имея на своей поверхности Ig(иммуноглобулиновые) рецепторы ВСR,

В-клетка способна распознавать нативный растворимый антиген и не нуждается в помощи антиген представляющих клеток, сама может выполнять эту функцию, но для последующего размножения и дифференцировки ей нужны дополнительные сигналы в виде цитокинов, источником которых служат CD4+ клетки.

 

 

Взаимодействие дендритных клеток с CD8+ клетками предшественниками Т-цитотоксических лимфоцитов или Т-киллеров.

 

При достаточной плотности костимулирующих CD80 молекул на мембранах дендритных клеток, необходимых для связывания с CD28 молекулами на мембранах СD8+ клеток и связавшись с ними, дендритная клетка связывается комплексом молекула МНС-1класса + антигенный пептид с рецепторным комплексом ТСR- CD3+-СD8+, обеспечивается достаточный стимул для аутокринной активации CD8+ клеток собственным ИЛ-2.

 

При недостатке указанных костимулирующих молекул к взаимодействию дендритных и CD8+ клеток подключаются CD4+Th0 клетки, соединяясь свой CD28 молекулой и рецепторным комплексом ТСR- CD3+-СD4+ с СD80 и молекула МНС-II класса + антигенный пептид на мембране дендритных клеток, превращаясь в Th1 продуцируют интерферон γ, вызывая тем самым

увеличение экспрессии CD80 молекул дендритными клетками и дополнительно ИЛ-2 для СD8+ клетки.

CD8+ клетка, получая аутокринную и паракринную стимуляцию ИЛ-2 превращается в зрелую эффекторную клетку – цитотоксический Т-лимфоцит.

 

 

Взаимодействие макрофагов с CD4+ клетками.

 

Макрофаги поглотив микробы активируются, начинают их процессинг и презентацию молекулой МНС-II класса + антигенный пептид.

При взаимодействии с Th0 образуются межклеточные контакты молекул CD86 с CD28 и молекул МНС-II класса + антигенный пептид с рецепторным комплексом TCR-CD3+-CD4+.

Th-0 переходят в Th-1, затем под воздействием ИФγ секретируемого Th-1 макрофаг получает дальнейшую активацию в виде усиления секреции факторов бактериоцидной активности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP-Моноцитарный хемотаксический белок-1

 

 

Тема 8. КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ АНТИТЕЛОГЕНЕЗА. РЕАКЦИИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТЕТА.

Клеточные основы антителогенеза. В-клетка распознает свом BCR растворимый антиген, в результате происходит ее активация. Как правило антиген состоит из нескольких эпитопов. Условно допустим, что число эпитопов минимально, т.е. 2. При распознавании антигена ВСR связывается с одним из эпитопов. После эндоцитоза антигенаи его процессинга в дальнейшем для распознавания CD4+ клеткой презентируется в комплексе с молекулой МНС 2 + антигенный пептид.

Данный антигенный пептид представляет из себя эпитоп, который не распознавался В-клеткой и не связывался с ВСR.

СD4+ клетка своим рецепторным комплексом TCR-CD3-CD4 связывается с антигенным пептидом в комплексе с МНС 2, получает сигнал и начинает экспрессировать на своей мембране костимулирующую молекулу CD154,

далее костимулирующей молекулой CD28 связывается с CD80 молекулой В-клетки, получая тем самым дополнительный сигнал, в результате чего Th0 переходит в Th2, секретирующий набор цитокинов, вызывающих последующую активацию В-лимфоцитов: ИЛ-4,5,6,10; GM-CSF.

Помимо цитокинов дополнительная активация В-клетки происходит в результате связывания ее костимулирующей молекулы СD40 с CD154 на мембране Т-клетки.

После всех перечисленных активационных сигналов В-клетка начинает делиться и дифференцироваться в плазматическую клетку, секретирующую антитела к антигенному эпитопу, что распознавался (связывался) с DCR.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При контакте с тимуснезависимыми антигенами, в основном бактериального происхождения, В-лимфоциты могут дифференцироваться в плазматические клетки без участия Т-хелперов.

Это происходит в двух случаях: 1. Молекула антигена, помимо эпитопа, в своем составе содержит фрагменты с митогенной активностью (липополисахарид и др.). 2. Молекула антигена содержит множество идентичных эпитопов.

 

 

 

 

 

 

Реакции клеточного иммунитетета. Цитотоксический Т-лимфоцит уничтожает собственные клетки зараженные(инфицированные) вирусом или видоизмененные опухолевые (трансформированые) клетки.

Цитотоксические Т-лимфоциты, как правило CD8+ клетки и распознают рецепторным комплексом ТСR- CD3-CD8 антиген на клетках мишеней только в комплексе с молекулой МНС-1.

Костимулирующие молекулы CD80/CD86 клеток мишеней и CD28 СTL.

До 10% СTL относятся к CD4+ субпопуляции и антиген клеток мишеней распознают в комплексе с МНС-2.

Далее после связывания с клеткой мишенью лимфоцит вызывает ее гибель 1.секрецией - перфорина (CD8+ киллер) - гранзимов (CD8+ киллер) -лимфотоксинов α,β-ФНО α,β (CD4+ киллер) 2.связыванием Fas лиганда CD8+ киллера с Fas рецептором клеток мишеней.

Перфорин - мономерный белок, вызывающий образование пор в цитоплазматической мембране. Гранзимы очень сходны по структуре с химтрипсином.

 

Некоторые патологически измененные клетки не экспрессируют молекулы МНС и не распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами. Такие клетки мишени распознаются NK клетками. Имея на своей мембране KIR(киллер ингибирующий рецептор) NK клетки распознают клетки экспрессирующие МНС-1 и не реагируют с ними, но при отсутствии молекул гистосовместимости происходит их киллинг посредством перфорина и гранзимов.

Помимо механизма распознавания отсутствия молекул МНС NK-клетки участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности с помощью своих Fcγ RIII(CD16) при условии, что клетки мишени покрыты антителами.

 

 

 

 

 

 

 

 

Цитотоксичность макрофагов и гранулоцитов.

Взаимодействие Fc- и CR-рецепторов макрофага с опсонирующими субстанциями на поверхности клетки-мишени (с антителами, компонентами комплемента), при этом макрофаг приобретает способность к антителозависимому цитолизу. Специфическое взаимодействие с клетками-мишенями макрофагов, «армированных» путем связывания с их поверхностнымр Fc-рецепторами антител к клеткам-мишеням. Поскольку при этом активные центры антител направлены наружу, макрофаг приобретает способность распознавать специфические антигенные маркеры клетки-мишени и целенаправленно «находить» эту клетку. В формировании «армированных» макрофагов важная роль принадлежит Т-клеткам и их продуктам, в частности ИФγ.

Эффективность цитолиза в этом ряду последовательно повышается; «армированные» макрофаги являются, по-видимому, наиболее эффективными из известных киллерных клеток. Природа киллерного эффекта макрофагов не раскрыта. Вероятно, как и в случае киллерных лимфоцитов, в основе киллерного действия макрофагов лежит сочетание различных механизмов: индукции апоптоза, внедрения в мембрану клетки-мишени цитолитических молекул, продуцируемых макрофагом, выделения цитокинов с цитолитической активностью (например, ФНОα).

Очевидно, что -продукты, образующиеся при дыхательном взрыве, -а также галоидные производные -и некоторые ферменты, секретируемые в межклеточную среду активированными макрофагами, также вносят вклад в опосредованный ими цитолиз.

Допускается возможность «инъекции» в клетку- мишень лизосом макрофагов.

 

Киллерной активностью обладают также гранулоциты. Если для эозинофилов это исключительно внеклеточный цитолиз, обусловленный секретируемыми продуктами, то для нейтрофилов природа цитотоксической активности не установлена. По-видимому, как и в случае с макрофагами, она связана с действием нескольких механизмов — -контактной индукцией апоптоза, -токсичностью секретируемых продуктов -и, возможно, передачей в клетки-мишени токсического материала.