(P.Creticos, 1993).

1-е поколение - действуют на периферические и центральные H1-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием.

  • бамипин (Soventol, мазь)
  • диметинден (Fenistil)
  • дифенгидрамин (Dimedrol, Benadryl)
  • клемастин (Tavegyl)
  • мебгидролин (Diazolin,Omeril)
  • оксатомид (Tinset)
  • прометазин (Pipolphen, Diprazin)
  • фенирамин (Avil)
  • хифенадин (Phencarol)
  • хлоропирамин (Suprastin)

с антисеротониновым действием

  • димебон (Dimebone)
  • сетастин (Loderix)
  • ципрогептадин (Peritol)

2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток.

  • кетотифен (Zaditen и др.)

3-е поколение - действуют только на периферические H1-гистаминорецепторы, не вызывают седативного эффекта, стабилизируют мембрану тучных клеток и оказывают дополнительное противоаллергическое действие.

  • акривастин (Semprex)
  • астемизол (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • терфенадин (Trexyl, Teridin, Tofrin)
  • фексофенадин (Telfast)
  • лоратадин (Claritine)
  • цетиризин (Zyrtec)
  • эбастин (Kestine)
  • ацеластин (Allergodil)
  • левокабастин (Histimet)

Таблица 2. Характеристика современных антигистаминных препаратов.

астемизол
HISMANAL
терфенадин
TREXYL
фексофенадин
TELFAST
лоратадин
CLARITINE
цетиризин
ZYRTEC
эбастин
KESTINE
сравнительная эффективность
Эффективность +++ +++ +++ +++ +++ +++
Длительность действия 24 часа 18 - 24 часа 24 часа 24 часа 24 часа 48 час.
Время наступления эффекта 1 час 1 час 1 час 0,5 часа 1 час 1 час
Частота дозирования 1 р/д 1-2 р/д 1 р/д 1 р/д 1 р/д 1 р/д
нежелательные явления
Удлинение интервала QT ДА ДА нет нет нет нет
Седативное действие нет нет нет нет РЕДКО нет
Усиление действия алкоголя нет нет нет нет ДА нет
Побочные эффекты при совместном применении с кетоконазолом и эритромицином ДА ДА нет нет нет ДА
Увеличение веса ДА нет нет нет нет нет
применение у специфических популяций больных
Возможность применения у детей > 1 года > 3 лет > 12 лет > 2 лет > 2 лет > 12 лет
Применение у беременных возможно противопоказано возможно возможно не рекомендуется противопоказано
Применение при лактации противопоказано противопоказано противопоказано противопоказано противопоказано противопоказано
Необходимость снижения дозы у пожилых людей нет нет нет нет нет нет
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности нет нет ДА нет ДА ДА
Необходимость снижения дозы при нарушении функции печени противопоказан противопоказан нет нет нет противопоказан
стоимость лечения
Стоимость 1 дня лечения, у.е. 0,37 - 0,54 0,57 0,70 0,57
Стоимость месячного курса лечения, у.е. 11,1 - 16,2 17,1 17,1

Таблица 3.Критерии выбора антигистаминных препаратов

1. Целесообразность выбора препарата, обладающего дополнительным противоаллергическим действием:

    • круглогодичный аллергический ринит;
    • сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель;
    • хроническая крапивница;
    • атопический дерматит;
    • аллергический контактный дерматит;
    • ранний атопический синдром у детей.

2. Наличие у пациента специфических проблем:

    • дети до 12 лет:
      • лоратадин (Claritine)
      • цетиризин (Zyrtec)
      • терфенадин (Trexyl)
      • астемизол (Hismanal)
      • диметинден (Fenistil)
    • дети 1-4 лет с ранним атопическим синдромом:
      • цетиризин (Zyrtec)
      • лоратадин (Claritine)
    • беременные женщины:
      • лоратадин (Claritine)
      • фексофенадин (Telfast)
      • астемизол (Hismanal)
    • женщины в период лактации:
      • клемастин (Tavegyl)
      • фенирамин (Avil)
    • больные с почечной недостаточностью:
      • лоратадин (Claritine)
      • астемизол (Hismanal)
      • терфенадин (Trexyl)
    • пациенты с нарушением функции печени:
      • лоратадин (Claritine)
      • цетиризин (Zytrec)
      • фексофенадин (Telfast)

· Антигистаминные препараты

  • исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы и которые применяются в качестве антисекреторных средств (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами.

    В 1942 году были созданы первые антагонисты Н-рецепторов, удовлетворявшие требованиям, предъявлявшимся к лекарственным препаратам. С этого периода началась эра массового использования противогистаминных препаратов в широкой медицинской практике.

    Классические антагонисты Н-рецепторов (или препараты I поколения) представлены главным образом 6 группами химических соединений, являющихся производными этаноламина, фенотиазина, этилендиамина, алкиламина, пиперазина, пиперидина. Одновременно на мировом фармацевтическом рынке присутствовало до нескольких десятков этих препаратов.

    Такое положение было вызвано некоторыми общими особенными свойствами антагонистов Н-рецепторов I поколения. Наиболее важные из них могут быть сведены к следующему. Эти препараты в терапевтических дозах относительно слабо связывают Н-рецепторы, являясь конкурентными антагонистами гистамина, чем объясняются относительно кратковременное действие их действие и необходимость применения повторных в течение суток и достаточно высоких лечебных доз.

    Препараты I поколения обладают не очень высокой избирательностью действия, а потому в терапевтических дозах могут блокировать рецепторы и других медиаторов (М-холинорецепторы, 5НТ-рецепторы, α-адренорецепторы, D-рецепторы), с чем связан ряд нежелательных побочных действий (на сердечнососудистую систему, желудочно-кишечный тракт, зрение, слизистые оболочки и др.). Хорошо известны центральные эффекты этих препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер и оказывающих седативное действие, а также стимулирующих аппетит. Очень важным нежелательным свойством препаратов I поколения является тахифилаксия, то есть снижение противогистаминного действия при продолжительном (боле 7 – 10 суток) применении. Именно поэтому и требовалось присутствие на фармацевтическом рынке большого числа антагонистов Н-рецепторов, чтобы иметь возможность заменять в ходе продолжительного лечения один препарат на другой.

    Несмотря на упомянутые нежелательные свойства антагонистов Н-рецепторов I поколения, эти препараты широко используются до сих пор, а в некоторых случаях даже по расширенным медицинским показаниям. С накоплением клинико-фармакологического опыта выяснилось, что в определенных клинических ситуациях нежелательные в обычных условиях свойства (седативное действие, способность блокировать другие виды рецепторов, кратковременность действия) могут быть использованы с терапевтической целью, когда можно воспользоваться дробностью дозы. несомненным преимуществом антагонистов Н-рецепторов I поколения является разнообразие лекарственных форм, в том числе и инъекционных. Кроме того, нельзя не принимать во внимание колоссальный врачебный опыт, а также относительно низкую стоимость этих лекарственных средств по сравнению с препаратами последнего поколения.

    Антигистаминные препараты I поколения: дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин), клемастин (тавегил), доксиламин (декаприн, донормил), дифенилпиралин, бромодифенгидрамин, дименгидринат (дедалон, драмамин), хлоропирамин (супрастин), пириламин, антазолин, мепирамин, бромфенирамин, хлорофенирамин, дексхлорфенирамин, фенирамин (авил), мебгидролин (диазолин), квифенадин (фенкарол), секвифенадин (бикарфен), прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), тримепразин (терален), оксомемазин, алимемазин, циклизин, гидроксизин (атаракс), меклизин (бонин), ципрогептадин (перитол).

    Для антигистаминных препаратов I поколения (седативных) наиболее характерны следующие фармакологические свойства:
    Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
    Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
    Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
    Противорвотный и противоукачивающий эффекттакже, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
    Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
    Противокашлевое действиенаиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
    Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
    α1-блокирующий эффектс периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
    Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действиехарактерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
    Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.
    Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах.

    Стратегия создания новых противогистаминных препаратов изменилась после установления в конце 60-х годов гетерогенности Н-рецепторов. Оказалось, что внешние проявления аллергии опосредованы действием гистамина на 1-й тип рецептора. И хотя в настоящее время стало известно 4 типа этих рецепторов, остается по-прежнему очевидным, что внешние проявления аллергической реакции являются результатом действия гистамина на 1-й тип рецепторов (Н1-рецепторы). Поэтому задача состояла в создании высокоизбирательных блокаторов именно Н1-рецепторов при отсутствии блокады других рецепторов и утрате иных нежелательных свойств, в частности седативности и тахифилаксии.

    В конце 70-х годов было случайно обнаружено соединение (терфенадин), отвечавшее указанным выше требованиям. В последующем перечень соединений с такими свойствами пополнился новыми средствами, составившими группу антагонистов Н1-рецепторов II поколения, в которую в ту пору вошли астемизол, лоратадин, цитеризин, эбастин. Терфенадин и астемизол к настоящему времени ушли с фармацевтического рынка в связи с известным нежелательным побочным действием на сердечнососудистую систему.

    Всех представителей препаратов II поколения, относящихся к разным типам химических соединений, объединяют сходные свойства, свидетельствующие об их преимуществах перед препаратами I поколения. Препараты II поколения имеют высокое сродство к Н1-рецепторам, большинство из них относится к неконкурентным блокаторам. последнее свойство требует краткого пояснения. Обоснованной кажется гипотеза о неконкурентности блокады за счет избирательного связывания Н1-рецептора, но не в области активных центров, ответственных за связывание с гистамином, а в других участках. Поэтому гистамин не может вытеснить связавшийся с рецептором антагонист, который долго удерживается в связанном состоянии, препятствуя конформации рецептора, наступающей при взаимодействии его с медиатором (гистамином) и необходимой для передачи сигнала в клетку.

    Итак, для препаратов II поколения характерно высокое сродство к Н1-рецептору. Прочность связывания антагониста с Н1-рецептором обеспечивает продолжительность его действия, а потому и возможность однократного приема препарата в течение суток. За счет высокой избирательности блокады именно Н1-рецепторов препараты II поколения в терапевтических дозах не блокируют рецепторы других медиаторов и, соответственно, не оказывают нежелательных побочных действий, свойственных антагонистам Н1-рецепторов I поколения. Физико-химические свойства препаратов II поколения позволяют практически исключить или существенно снизить проникновение их через гематоэнцефалический барьер и тем самым устранить центральные эффекты, в том числе и седативный. Даже для цетиризина, у которого в ряде исследований седативное действие отмечено в несколько большем проценте случаев, чем в группах плацебо, этот эффект несопоставимо менее выражен, чем у предшественника цетиризина – гидроксизина. Наконец, эти препараты в большинстве своем не проявляют тахифилаксии, то есть могут длительно использоваться пациентами без замены на другие противогистаминные препараты. также эти препараты могут быть использованы по более широким клиническим показаниям: при хронических аллергических состояниях без смены одного антагониста на другой, при бронхиальной астме, сочетающейся с проявлениями, требующими назначения антагонистов Н1-рецепторов. наконец, с созданием антагонистов Н1-рецепторов II поколения открылась возможность применения противогистаминных препаратов лицами, занятыми деятельностью, требующей повышенного внимания, что особенно актуально в наше время.

    Некоторые из препаратов I поколения по отдельным своим свойствам приближаются к препаратам II поколения. Так, например, акривастин, применение, которого предусматривает дробное использование (3 раза в сутки), является довольно высокоизбирательным блокатором Н1-рецепторов, лишь частично подвергается метаболизму, редко оказывает седативное действие. Оригинальный класс противогистаминных препаратов, созданный отечественными исследователями (М.Д. Машковским, М.Э. Каминка), представляют собой хинуклидиновые производные. Известный препарат этой группы фенкарол (хифенадин) также напоминает препараты II поколения по высокому сродству к Н1-рецепторам, низкой седативности, хорошему профилю безопасности. Помимо антагонистического действия к Н1-рецепторам, он повышает активность диаминоксидазы (гистаминазы) и поэтому оказывает дополнительное противоаллергическое действие за счет разрушения гистамина, высвобождаемого в ходе аллергической реакции.

    Антигистаминные препараты II поколения: акривастин (семпрекс), астемизол (гисманал), диметинден (фенистил), оксатомид (тинсет), терфенадин (бронал, гистадин), азеластин (аллергодил), левокабастин (гистимет), мизоластин, лоратадин (кларитин), эпинастин (алезион), бастин (кестин), бамипин (совентол).

    Наиболее общими для антигистаминных препаратов II поколения (неседативных) являются следующие свойства:
    Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторампри отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
    Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
    Минимальный седативный эффектпри использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
    Отсутствие тахифилаксиипри длительном применении.
    Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
    Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

    Антигистаминные препараты III поколения (метаболиты). Дальнейшие пути усовершенствования антагонистов Н1-рецепторов были подсказаны, к сожалению, негативными обстоятельствами. Дело в том, что большинство препаратов этого ряда представляло собой пролекарства, то есть в организме из исходной формы быстро образуются фармакологически активные метаболиты, которые и оказывают метаболическое действие. Если же исходное соединение, в отличие от своих метаболитов, давало нежелательные эффекты, то возникновение условий, при которых его концентрация в организме возрастала, могло привести к тяжелым последствиям. Так именно и произошло в свое время с препаратами терфенадином и астемизолом. Из известных то время антагонистов Н1-рецепторов только цетиризин являлся не пролекартвом, а собственно лекарством. Он представляет собой конечный фармакологически активный метаболит препарата I поколения гидроксизина. На примере цетиризина было показано, что незначительная метаболическая модификация исходной молекулы позволяет получить качественно новый фармакологический препарат. Подобный подход был использован и для получения нового противогистаминного средства фексофенадина, созданного на основе конечного фармакологически активного метаболита терфенадина. Таким образом, принципиальное отличие антигистаминных препаратов III поколения в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время препараты III поколения представлены цетиризином и фексофенадином. Эти препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывают побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Кроме того, современные антигистаминные средства обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) и подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности.

    Антигистаминные препараты III поколения: цетиризин (зиртек), фексофенадин (телфаст).

    Таким, образом, противогистаминные препараты представляют собой противоаллергические средства действительно неисчерпанных возможностей. Направление исследовательских усилий на повышение сродства этих соединений к Н1-рецепторам, с одной стороны, и расширение и усиление способностей угнетать функцию клеток-мишеней – с другой, позволит продуктивно реализовать идею противоаллергических полифункциональных препаратов, которые могут потеснить клюкокортикостероиды как препараты более удачного профиля безопасности.

Профессор Л.А. Горячкина
РМАПО, Москва

На протяжении 60 лет антигистаминные препараты (АГП) используются в терапии следующих аллергических заболеваний:

  • аллергический ринит (сезонный и круглогодичный)
  • аллергический конъюнктивит
  • кожные аллергические заболевания (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, отек Квинке и др.)
  • аллергические реакции на укусы и ужаления насекомых
  • профилактика осложнений при СИТ и др.

Попытки использовать вновь получаемые антигистаминные препараты шире, чем это логически обосновано, дискредитируют даже те лекарственные средства, эффективность которых для лечения гистаминергических симптомов чрезвычайно высока.

Аллергические заболевания, в частности, аллергический ринит, атопическая астма, хроническая идиопатическая крапивница, атопический дерматит, относятся к числу наиболее распространенных патологических состояний у человека. Хотя эти заболевания обычно не создают угрозы для жизни, тем не менее они могут значительно ухудшить качество жизни больных. Аллергические заболевания имеют сходный патогенез и по сути дела могут рассматриваться, как местные проявления системного аллергического воспаления. Одним из главных медиаторов аллергических реакций является гистамин, поэтому средствами выбора в лечении аллергических заболеваний, прежде всего ринита и хронической крапивницы, остаются блокаторы Н1гистаминовых рецепторов.